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- The death domain (DD) is a protein interaction module composed of a bundle of six alpha-helices. DD is a subclass of protein motif known as the death fold and is related in sequence and structure to the death effector domain (DED) and the caspase recruitment domain (CARD), which work in similar pathways and show similar interaction properties. DD bind each other forming oligomers. Mammals have numerous and diverse DD-containing proteins. Within these proteins, the DD domains can be found in combination with other domains, including: CARDs, DEDs, ankyrin repeats, caspase-like folds, kinase domains, leucine zippers, leucine-rich repeats (LRR), TIR domains, and ZU5 domains. Some DD-containing proteins are involved in the regulation of apoptosis and inflammation through their activation of caspases and NF-κB, which typically involves interactions with TNF (tumour necrosis factor) cytokine receptors. In humans, eight of the over 30 known TNF receptors contain DD in their cytoplasmic tails; several of these TNF receptors use caspase activation as a signaling mechanism. The DD mediates self-association of these receptors, thus giving the signal to downstream events that lead to apoptosis. Other DD-containing proteins, such as ankyrin, MyD88 and pelle, are probably not directly involved in cell death signalling. DD-containing proteins also have links to innate immunity, communicating with Toll-like receptors through bipartite adapter proteins such as MyD88. The DD superfamily is one of the largest and most studied domain superfamilies. It currently comprises four subfamilies, the death domain (DD) subfamily, the death effector domain (DED) subfamily, the caspase recruitment domain (CARD) subfamily and the pyrin domain (PYD) subfamily. These proteins are evolutionarily conserved in many multicellular organisms such as mammals, Drosophila and C. elegans.Based on a genome analysis, there are 32 DDs, 7 DEDs, 28 CARDs and 19 PYDs in the human genome. Due to the large size of the death domain family protein superfamily, some death domain proteins may have a role to play in cancer and many other infections through several families of DD-proteins and specific gene alterations that have a downstream function to induce cell apoptosis. Many of these alterations occur in genes encoding mediators of apoptosis or necroptosis, potentially enabling the development of resistance to cell death, an important hallmark of cancer. Many cancers contain an oncogene that will inhibit the major histocompatibility complex (MHC) on the cell surface from presenting antigens to immune cells. Many of these malignancies have a subset of cases harboring genomic alterations in components of intrinsic or extrinsic cell death pathways, including amplification and overexpression of the Fas-associated via death domain (FADD) and inhibitor of apoptosis proteins (IAP), as well as mutations in caspase-encoding genes. One example of this can be seen in head and neck squamous cell carcinomas. (HNSCC) Head and neck squamous cell carcinomas are among the cancers with the highest frequency of deregulation in genes encoding for cell death pathway constituents, with nearly half of all cases exhibiting such genomic alterations. In addition to cancer, deregulation of death receptor protein signaling and death domain recruitment is seen to influence many other human diseases. Notably, the Fas death domain can have mutations that lead to autoimmune lymphoproliferative syndrome, lung cancer, and squamous cell carcinoma. The defective in Fas signaling can lead to a disruption in the function of the death inducing signaling complex (DISC). Specifically, in ALPS, cell apoptosis that occurs via the CD95 pathway, a transmembrane protein, is found to be vital in controlling the proliferation of activated lymphocytes and regulates lymphocyte homeostasis. Notably, two-point mutation that occur at the A1009G, E256G sites, can cause a defect in apoptotic pathways with people who have ALPS (Peters, 1999). Most patients with ALPS have mutations in the Fas gene and more than 70 mutations have been mapped to its intracellular DD. (en)
- Le domaine de mort (DD) est un domaine protéique particulier constitué d'un groupe de six hélices α. C'est une sous-classe de motifs structurels connus sous le terme anglais (en), qu'on pourrait traduire par « repliement de mort ». Il est apparenté structurellement et du point de vue de sa séquence au (en) et au (en), qui interviennent dans des processus semblables et présentent des propriétés d'interaction de même type. Des domaines de mort peuvent se lier entre eux pour former des oligomères. Il existe de nombreuses protéines diversifiées qui contiennent des domaines de mort chez les mammifères. Parmi ces protéines, les domaines de mort peuvent se retrouver combinés à divers autres domaines, tels que des domaines (en), (en), TIR, ZU5 ou kinase, des répétitions ankyrine, des repliements caspase, des glissières à leucine ou des répétitions riches en leucine. Certaines protéines contenant un domaine de mort sont impliquées dans la régulation de l'apoptose et de l'inflammation en activant des caspases et le facteur NF-κB, qui font généralement intervenir des interactions avec des (en) comme le TNF α. Chez l'homme, huit des 30 plus connus des récepteurs de TNF contiennent un domaine de mort dans leur extension cytoplasmique. Plusieurs de ces récepteurs de TNF utilisent l'activation par une caspase comme mécanisme de signalisation. Le domaine de mort favorise l'auto-assemblage de ces récepteurs, ce qui donne le signal déclenchant les événements subséquents conduisant à l'apoptose. D'autres protéines qui contiennent un domaine de mort, comme les ankyrines et les protéines MyD88 et (en) ne sont cependant probablement pas directement liées à la signalisation de mort cellulaire. Certaines protéines ayant un domaine de mort peuvent être liées au système immunitaire inné, en communiquant avec des récepteurs de type Toll à l'aide de protéines adaptatrices telles que MyD88. La superfamille du domaine de mort est l'une des superfamilles de domaines protéiques les plus étendues et les plus étudiées. En avril 2020, elle comptait quatre sous-familles : celle du domaine de mort (DD), celle du (en) (DED), celle du (en) et celle du (en) (PYR). Ces protéines sont conservées par l'évolution dans de nombreux organismes multicellulaires tels que les mammifères, les drosophiles et Caenorhabditis elegans. L'analyse du génome humain a permis d'identifier la répartition suivante par sous-familles chez l'homme : 32 DD, 7 DED, 28 CARD et 19 PYR. Certaines protéines à domaine de mort jouent un rôle dans les cancers et dans de nombreuses infections à travers plusieurs familles de telles protéines et d'altérations génétiques spécifiques qui leur confèrent un rôle dans le déclenchement de l'apoptose. Ces altérations surviennent souvent dans les gènes codant des médiateurs de l'apoptose ou de la nécroptose, ce qui peut permettre le développement de résistances à la mort cellulaire, important caractéristique des cancers. De nombreux cancers contiennent un oncogène qui inhibe la présentation d'antigènes aux leucocytes par le complexe majeur d'histocompatibilité à la surface des cellules. Ces tumeurs malignes sont nombreuses à présenter un sous-ensemble de cas avec des altérations génomiques dans les composants des voies de mort intrinsèques ou extrinsèques des cellules, y compris l'amplification et la surexpression de la protéine FADD et des (en) (IAP), ainsi que des mutations dans les gènes codant les caspases. Ceci s'observe par exemple dans près de la moitié des cas de cancer des voies aérodigestives supérieures. (fr)
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- The death domain (DD) is a protein interaction module composed of a bundle of six alpha-helices. DD is a subclass of protein motif known as the death fold and is related in sequence and structure to the death effector domain (DED) and the caspase recruitment domain (CARD), which work in similar pathways and show similar interaction properties. DD bind each other forming oligomers. Mammals have numerous and diverse DD-containing proteins. Within these proteins, the DD domains can be found in combination with other domains, including: CARDs, DEDs, ankyrin repeats, caspase-like folds, kinase domains, leucine zippers, leucine-rich repeats (LRR), TIR domains, and ZU5 domains. (en)
- Le domaine de mort (DD) est un domaine protéique particulier constitué d'un groupe de six hélices α. C'est une sous-classe de motifs structurels connus sous le terme anglais (en), qu'on pourrait traduire par « repliement de mort ». Il est apparenté structurellement et du point de vue de sa séquence au (en) et au (en), qui interviennent dans des processus semblables et présentent des propriétés d'interaction de même type. Des domaines de mort peuvent se lier entre eux pour former des oligomères. Il existe de nombreuses protéines diversifiées qui contiennent des domaines de mort chez les mammifères. Parmi ces protéines, les domaines de mort peuvent se retrouver combinés à divers autres domaines, tels que des domaines (en), (en), TIR, ZU5 ou kinase, des répétitions ankyrine, des replieme (fr)
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