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- Die Serin/Threoninkinase LRRK2 (genauer: Leucinreicher-Repeat-Serin/Threoninkinase 2, oder Leucine-Rich Repeat Kinase 2; auch Dardarin, von dem baskischen Wort dardara für zittern) ist ein Enzym, das andere Proteine mit einer Phosphat-Gruppe versieht, eine so genannte Proteinkinase. Proteinkinasen dieses Typs kommen in allen Eukaryoten vor. Beim Menschen ist Dardarin in vielen Gewebetypen zu finden, in besonders großen Mengen aber in dopaminsensiblen Bereichen des Gehirns. Mutationen im LRRK2-Gen liegen der Mehrheit der familiären und einigen sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit zugrunde. Es ist noch nicht bekannt, welche Proteine von Dardarin phosphoryliert werden. Eine durch die pathogenen Mutationen induzierte Hyperaktivität der LRRK2-Kinase liegt der Neurotoxizität zugrunde. Dies war Anlass, die Entwicklung von LRRK2-Kinase-Inhibitoren als Therapeutika zu fördern. Von vielen potenten und spezifischen kleinmolekularen LRRK2-Inhibitoren wurde vielversprechend berichtet; fast alle befinden sich jedoch im ATP-Wettstreit mit unerwünschten Nebenwirkungen und unklaren klinischen Ergebnissen – es fehlen alternative Typen von LRRK2-Inhibitoren. Nun wurde aber auch das 5′-deoxyadenosylcobalamin (AdoCbl), eine physiologische Form des essentiellen Mikronährstoffs Vitamin B12, als gemischter allosterischer Inhibitor der LRRK2-Kinaseaktivität in kultivierten Zellen und Hirngewebe identifiziert. Es verhindert auch signifikant die Neurotoxizität der LRRK2-Varianten, die mit Parkinson in kultivierten Zellen von Primär-Nagetieren assoziiert sind, sowie in verschiedenen gentechnisch veränderten Modellen, die zur Untersuchung dieser Krankheit verwendet werden. Etwa ein bis fünf Prozent der sporadischen und fünf bis zehn Prozent der familiären Fälle von Morbus Parkinson sind durch Mutationen in LRRK2 verursacht. Einer ganz bestimmten Mutation, die die Aminosäure 2019 von Glycin zu Serin verändert (G2019S), kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. 20 bis 30 Prozent der Parkinson-Fälle in der Bevölkerung der Ashkenazi-Juden beziehungsweise der nordafrikanischen Bevölkerung sind durch diese eine Mutation erklärbar. Derzeit sind über 20 verschiedene Mutationen in über 100 Familien identifiziert worden. LRRK2 befindet sich auf dem Chromosom 12. (de)
- Dardarina, LRRK2 (ingelesez: Leucine-rich repeat kinase 2) edo PARK8 (Parkinsonen gaixotasunarekin duen lotura dela eta) LRRK2 geneak kodetzen duen giza entzima bat da. kinasen familiakoa da. Gene honen aldaerak Parkinsonen gaixotasunarekin eta Crohn gaitzarekin lotzen dira. Mutazio honek Euskal Herrian du jatorria, eta hortik datorkio izena. (eu)
- Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), also known as dardarin (from the Basque word "dardara" which means trembling) and PARK8 (from early identified association with Parkinson's disease), is a large, multifunctional kinase enzyme that in humans is encoded by the LRRK2 gene. LRRK2 is a member of the leucine-rich repeat kinase family. Variants of this gene are associated with an increased risk of Parkinson's disease and Crohn's disease. (en)
- LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）は、Dardarin（バスク語で「震え」を意味する"dardara"に由来する）やPARK8（初期にパーキンソン病との関係が明らかにされたことに由来する）の名称でも知られるプロテインキナーゼであり、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる。LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病やクローン病のリスクの増加と関係している。 (ja)
- La dardarina è un enzima, anche chiamato leucine rich repeat kinase (LRRK2). Il gene codificante per la protein chinasi LRRK2 è stato associato al locus Park8 (malattia di Parkinson familiare di tipo 8) per la prima volta nel 2002, in una numerosa famiglia giapponese che presentava parkinsonismi con eredità autosomica dominante senza la comparsa di corpi di Lewy. Nel 2004 mutazioni nel gene LRRK2 come causa del PD sono state ritrovate in numerose famiglie, queste includevano anche casi con corpi di Lewy. La scoperta è stata successivamente confermata e il sequenziamento del gene ha rivelato numerosi sostituzioni amminoacidiche patogeniche. La mutazione LRRK2 Gly2019Ser è la più frequente sostituzione nella popolazione caucasica, nei quali è statisticamente presente nello 0.5-2% dei casi di MP sporadico e nel 5% dei Parkinsonismi familiari. È rilevante il fatto che negli ebrei ashkenaziti e nel Nordafrica queste mutazioni potrebbero essere responsabili del 18-30% dei casi di PD. La probabilità che un eterozigote manifesti i sintomi è minore del 20% al di sotto dei 50 anni, ma incrementa con l'età fino a più dell'80% dopo i 75 anni. Vi sono comunque casi di eterozigoti asintomatici con età superiore ai 80 anni. Il rischio in eterozigosi o in omozigosi risulta essere equivalente, lasciando supporre che la proteina mutata acquisisce una nuova funzione. Analisi su prelievi bioptici di substantia nigra di pazienti con MP causato da espressione di LRRK2 mutata mostrano nella maggior parte dei casi corpi di Lewy, anche se a volte sono state identificate inclusioni proteiche positive alla proteina Tau con l'assenza di corpi di Lewy o la sola degenerazione neuronale della substantia nigra senza corpi di Lewy ne aggregati di proteina Tau. Un'altra mutazione meno frequente è Arg1441Gly la quale è associata a un'alta incidenza (8%) solo nella popolazione basca e in qualche altra regione della Spagna.Il gene dell'LRRK2 è situato nel cromosoma 12 in posizione q12, il suo trascritto codifica per 2527 amminoacidi (266 Kda), consiste di 51 esoni e contiene 6 domini C-terminali ben conservati.
* ANK: regione di ripetizione dell'ankirina (dominio N-terminale).
* LRR: regione ricca in leucine.
* ROC: dominio GTPasico RAS.
* COR: regione C-terminale di RAS.
* MAPKKK: regione kinasica.
* WD40: ripetizioni WD40. I differenti domini proteici di LRRK2 potrebbero essere coinvolti in svariate funzioni come il legame di substrati, la fosforilazione proteica e interazioni proteina-proteina. La presenza di domini di interazione proteica ne suggerisce un ruolo di impalcatura per l'assemblaggio di differenti proteine. La combinazione dei motivi è altamente conservata nei vertebrati e mostra omologia con la famiglia di proteine ROCO. Il livello d'espressione di LRRK2 nei neuroni dopaminergici della substantia nigra umana è sorprendentemente basso, in confronto all'alta espressione trovata nelle innervazioni terminali dopaminergiche del nucleo caudato e nel putamen. A livello subcellulare la dardarina risulta essere prevalentemente citoplasmatica, anche se evidenze sperimentali dimostrano un'associazione alla membrana esterna dei mitocondri e una possibile interazione con strutture cellulari coinvolte nel traffico vescicolare e nel trasporto di membrana. È stato inoltre dimostrato che la dardarina non interagisce con l'alfa-sinucleina, con DJ1 e con Tau, ma che interagisce con la parkina. LRRK2 interagisce preferenzialmente con il dominio RING-finger della parkina, mentre questa interagisce con il dominio COR della dardarina. La coespressione di LRRK2 e parkina determina sia un incremento degli aggregati proteici contenenti LRRK2 che un aumento dell'ubiquitinazione di questi. Studi recenti in cellule umane e murine dimostrano che la tossicità cellulare dei mutanti LRRK2 è dovuta a un'apoptosi mitocondrio dipendente. Infatti trasfezioni transienti di mutanti LRRK2 lasciano le cellule morte con evidenti segni apoptotici.Inoltre delezioni dei due domini proteici LRR e WD40 (i quali sono solitamente coinvolti in interazioni proteina-proteina) su proteine portanti anche la mutazione Arg1441Cys (LRRK2DLRR-R1441C e LRRK2DWD40-R1441C) hanno un effetto protettivo sulle disfunzioni mitocondriali, pur non inducendo un significativo calo della capacità chinasica. Infatti l'LRRK2 wild tipe, possiede attività chinasica in vitro, ancora però ne i cofattori ne i substrati sono stati identificati (30). Mutanti Gly2019Ser e Ile2020Thr in LRRK2 hanno mostrato un incremento dell'attività MAPKKK con la tendenza all'autofosforilazione, dando come risultato una tossica presa di funzione. È stato dimostrato che la dardarina possiede anche un'attività GTPasica catalizzata dal dominio ROC. La mutazione Arg1441Cys colpisce in tale sito, dove si trova il dominio GTPasico il quale regola l'attività della chinasi. Essa potrebbe portare a un incremento di tale attività. È stato infatti riscontrato che il dominio Roc è sufficiente per l'abilità di legare e idrolizzare il GTP e questa mutazione porta a un incremento dell'attività chinasica e un decremento di quella GTPasica.Quest'evidenza suggerisce che la mutazione Arg1441Cys potrebbe aiutare a stabilizzare la proteina in uno stato attivo. (it)
- LRRK2，（富亮氨酸重复激酶2（英語：Leucine-rich repeat kinase 2），又叫震顫素（英語：dardarin）），在人类是由PARK8基因编码的一个酶。LRRK2是富亮氨酸重复激酶家族的一个成员。这个基因的变异与帕金森氏症和克隆氏症危险性增高相关。 (zh)
- LRRK2 (англ. Leucine rich repeat kinase 2) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 12-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 527 амінокислот, а молекулярна маса — 286 103. Послідовність амінокислот A: АланінC: ЦистеїнD: Аспарагінова кислотаE: Глутамінова кислотаF: ФенілаланінG: ГліцинH: ГістидинI: ІзолейцинK: ЛізинL: ЛейцинM: МетіонінN: АспарагінP: ПролінQ: ГлутамінR: АргінінS: СеринT: ТреонінV: ВалінW: Триптофан Y: Тирозин Кодований геном білок за функціями належить до трансфераз, кіназ, серин/треонінових протеїнкіназ, , фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як автофагія, диференціація клітин. Білок має сайт для зв'язування з АТФ, нуклеотидами, ГТФ. Локалізований у цитоплазмі, мембрані, мітохондрії, внутрішній мембрані мітохондрії, клітинних контактах, ендоплазматичному ретикулумі, клітинних відростках, цитоплазматичних везикулах, лізосомі, зовнішній мембрані мітохондрій, апараті гольджі, синапсах, ендосомах. (uk)
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- Dardarina, LRRK2 (ingelesez: Leucine-rich repeat kinase 2) edo PARK8 (Parkinsonen gaixotasunarekin duen lotura dela eta) LRRK2 geneak kodetzen duen giza entzima bat da. kinasen familiakoa da. Gene honen aldaerak Parkinsonen gaixotasunarekin eta Crohn gaitzarekin lotzen dira. Mutazio honek Euskal Herrian du jatorria, eta hortik datorkio izena. (eu)
- Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), also known as dardarin (from the Basque word "dardara" which means trembling) and PARK8 (from early identified association with Parkinson's disease), is a large, multifunctional kinase enzyme that in humans is encoded by the LRRK2 gene. LRRK2 is a member of the leucine-rich repeat kinase family. Variants of this gene are associated with an increased risk of Parkinson's disease and Crohn's disease. (en)
- LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）は、Dardarin（バスク語で「震え」を意味する"dardara"に由来する）やPARK8（初期にパーキンソン病との関係が明らかにされたことに由来する）の名称でも知られるプロテインキナーゼであり、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる。LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病やクローン病のリスクの増加と関係している。 (ja)
- LRRK2，（富亮氨酸重复激酶2（英語：Leucine-rich repeat kinase 2），又叫震顫素（英語：dardarin）），在人类是由PARK8基因编码的一个酶。LRRK2是富亮氨酸重复激酶家族的一个成员。这个基因的变异与帕金森氏症和克隆氏症危险性增高相关。 (zh)
- Die Serin/Threoninkinase LRRK2 (genauer: Leucinreicher-Repeat-Serin/Threoninkinase 2, oder Leucine-Rich Repeat Kinase 2; auch Dardarin, von dem baskischen Wort dardara für zittern) ist ein Enzym, das andere Proteine mit einer Phosphat-Gruppe versieht, eine so genannte Proteinkinase. Proteinkinasen dieses Typs kommen in allen Eukaryoten vor. Beim Menschen ist Dardarin in vielen Gewebetypen zu finden, in besonders großen Mengen aber in dopaminsensiblen Bereichen des Gehirns. Mutationen im LRRK2-Gen liegen der Mehrheit der familiären und einigen sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit zugrunde. (de)
- La dardarina è un enzima, anche chiamato leucine rich repeat kinase (LRRK2). Il gene codificante per la protein chinasi LRRK2 è stato associato al locus Park8 (malattia di Parkinson familiare di tipo 8) per la prima volta nel 2002, in una numerosa famiglia giapponese che presentava parkinsonismi con eredità autosomica dominante senza la comparsa di corpi di Lewy.
* ANK: regione di ripetizione dell'ankirina (dominio N-terminale).
* LRR: regione ricca in leucine.
* ROC: dominio GTPasico RAS.
* COR: regione C-terminale di RAS.
* MAPKKK: regione kinasica.
* WD40: ripetizioni WD40. (it)
- LRRK2 (англ. Leucine rich repeat kinase 2) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 12-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 527 амінокислот, а молекулярна маса — 286 103. Послідовність амінокислот A: АланінC: ЦистеїнD: Аспарагінова кислотаE: Глутамінова кислотаF: ФенілаланінG: ГліцинH: ГістидинI: ІзолейцинK: ЛізинL: ЛейцинM: МетіонінN: АспарагінP: ПролінQ: ГлутамінR: АргінінS: СеринT: ТреонінV: ВалінW: Триптофан Y: Тирозин (uk)
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