| dbo:abstract
|
- Els inhibidors de la tirosina-quinasa ( TKI ) Bcr-Abl són la teràpia de primera línia per a la majoria de pacients amb leucèmia mieloide crònica (LMC). Més del 90% dels casos de LMC són causats per una anomalia cromosòmica que dóna lloc a la formació de l'anomenat cromosoma Filadèlfia (translocació 9:22 entre els gens BCR i ABL). Aquesta anormalitat va ser descoberta per Peter Nowell l'any 1960 i és conseqüència de la fusió entre el gen de la tirosina quinasa d'Abelson (ABL) al cromosoma 9 i el gen del clúster de punt de ruptura (BCR) al cromosoma 22, donant lloc a un oncogen quimèric (BCR-ABL) i una tirosina cinasa Bcr-Abl constitutivament activa que ha estat implicada en la patogènesi de la LMC. S'han desenvolupat compostos per inhibir selectivament la tirosina cinasa. Abans de l'aprovació de l'imatinib de la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units el 2001, no hi havia cap fàrmac disponible per a alterar la progressió natural de la LMC. Només es van utilitzar fàrmacs citotòxics com el busulfan, la hidroxiurea o l'interferó -alfa (rIFN-α). Tot i que el primer inhibidor de Bcr-Abl TK va ser anomenat "la bala màgica" per curar el càncer per la revista Time, posteriorment es va desenvolupar una segona generació de Bcr-Abl TKI per combatre la resistència inicial que va sorgir. Poden sorgir noves formes de resistència com: mutacions sense sentit dins del domini de la quinasa ABL, la sobreexpressió de BCR-ABL, l'augment de la producció de proteïnes plasmàtiques transmembrana o l'activació constitutiva de molècules de senyalització aigües avall com les cinases de la família Src . (ca)
- Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitors (TKI) are the first-line therapy for most patients with chronic myelogenous leukemia (CML). More than 90% of CML cases are caused by a chromosomal abnormality that results in the formation of a so-called Philadelphia chromosome. This abnormality was discovered by Peter Nowell in 1960 and is a consequence of fusion between the Abelson (Abl) tyrosine kinase gene at chromosome 9 and the break point cluster (Bcr) gene at chromosome 22, resulting in a chimeric oncogene (Bcr-Abl) and a constitutively active Bcr-Abl tyrosine kinase that has been implicated in the pathogenesis of CML. Compounds have been developed to selectively inhibit the tyrosine kinase. Before the 2001 U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of imatinib, no drugs were available to alter the natural progression of CML. Only cytotoxic drugs such as busulfan, hydroxyurea or interferon-alpha (rIFN-α) were utilized. Even though the first Bcr-Abl TK inhibitor was named "the magic bullet" to cure cancer by Time magazine, a second generation of Bcr-Abl TKI was subsequently developed to combat the initial resistance that emerged. New forms of resistance can arise as: missense mutations within the Abl kinase domain, over-expression of Bcr-Abl, increased production of transmembrane plasma proteins, or the constitutive activation of downstream signaling molecules such as Src-family kinases. (en)
- Інгібітори тирозинкінази (ІТК) BCR-ABL є терапією першої лінії для більшості пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ). Більше 90% випадків ХМЛ викликані хромосомною аномалією, що призводить до утворення так званої філадельфійської хромосоми. Ця аномалія була виявлена Пітером Ноуеллом у 1960 році і є наслідком злиття між геном тирозинкінази Абельсона (Abl) в хромосомі 9 та геном Bcr в хромосомі 22, в результаті чого виникає химерний онкоген (Bcr -Abl) і конститутивно активна тирозинкіназа Bcr-Abl, яка задіяна в патогенезі ХМЛ. Було розроблено ряд сполук для вибіркового інгібування тирозинкінази. До затвердження іматинібу управлінням з продовольства і медикаментів США (FDA) у 2001 році, не було доступно жодних препаратів, які б змінювали природний прогрес ХМЛ. Використовувались лише цитотоксичні препарати, такі як бусульфан, гідроксисечовина або інтерферон-альфа (rIFN-α). Незважаючи на те, що перший інгібітор тирозинкінази Bcr-Abl був названий журналом TIME "магічною кулею" для лікування раку, друге покоління ІТК Bcr-Abl було згодом розроблене для боротьби з початковою резистентністю, яка почала виникати. Нові форми резистентності можуть виникати як: місенс-мутації в домені Abl-кінази, надмірна експресія Bcr-Abl, посилений синтез трансмембранних плазмових білків або конститутивна активація інгібіторних сигнальних молекул, таких як кінази сімейства Src. (uk)
|
